Su cerebro aprendió a temer sin pedir permiso a su mente consciente. Un sonido, un olor, un rostro en particular pueden desencadenar una cascada de respuestas fisiológicas antes de que siquiera reconozca a qué está reaccionando. Esto es el condicionamiento del miedo, el sistema ancestral del cerebro para asociar estímulos neutros con el peligro.
Durante décadas, los libros de texto de neurociencia situaron a la amígdala en el centro de este proceso. Una nueva investigación complica considerablemente esa imagen. Un megaanálisis histórico con 2199 individuos de nueve países descubrió que la amígdala no mostró activación significativa durante el condicionamiento del miedo en resonancias magnéticas funcionales[s]. Mientras tanto, células de soporte con forma de estrella llamadas astrocitos, durante mucho tiempo descartadas como simples andamios, resultan ser participantes activos en la codificación y extinción de memorias de miedo.
Cómo funciona el condicionamiento del miedo
El condicionamiento del miedo sigue un patrón sencillo: se empareja un estímulo neutro (un tono, una luz, una habitación) con algo desagradable (una descarga, un ruido fuerte), y el cerebro aprende a asociar ambos. Tras el condicionamiento, el estímulo antes neutro por sí solo desencadena respuestas de miedo: aumento del ritmo cardíaco, sudoración, mayor estado de alerta.
Este proceso ocurre con rapidez. Una sola asociación puede crear un vínculo duradero. El cerebro prioriza las amenazas, y lo que se codifica como peligroso tiende a persistir.
El megaanálisis del consorcio ENIGMA reveló que el condicionamiento del miedo activa de manera consistente regiones cerebrales dentro de la red de «autonomía central-interoceptiva» o de «saliencia»[s]. Esta red incluye la corteza cingulada anterior dorsal (dACC), una franja de tejido a lo largo de la línea media del cerebro involucrada en el monitoreo de conflictos y el control autónomo, y la corteza insular anterior, que procesa sensaciones corporales y la conciencia emocional.
La ausencia de la amígdala en esta lista desafía décadas de supuestos. Ni la amígdala izquierda ni la derecha mostraron activación significativa durante el condicionamiento del miedo en el megaanálisis[s]. Esto no significa que la amígdala no participe, sino que sugiere que la historia es más compleja de lo que indican los libros de texto. Los estudios en roedores implican consistentemente a la amígdala, pero las resonancias magnéticas en humanos cuentan una historia diferente. Es posible que la red de saliencia esté asumiendo una carga mayor de la que se reconocía hasta ahora.
La revolución de los astrocitos
Las neuronas acaparan la mayor parte de la atención, pero los astrocitos son una clase importante de células gliales en el cerebro. Estas células envuelven las sinapsis, regulan los niveles de neurotransmisores y mantienen la barrera hematoencefálica. Hasta hace poco, su papel en el aprendizaje y la memoria estaba subestimado.
Un artículo de 2026 en Nature demostró que los astrocitos de la amígdala basolateral rastrean dinámicamente el estado de miedo y apoyan la recuperación y extinción de la memoria del miedo[s]. Mediante imágenes de calcio en ratones, los investigadores observaron cómo la actividad de los astrocitos aumentaba durante la recuperación de la memoria del miedo y disminuía durante la extinción. Alterar la señalización del calcio en los astrocitos afectó la capacidad del cerebro para codificar y recuperar memorias de miedo.
Los hallazgos revelan un papel clave de los astrocitos en la generación y adaptación de representaciones neuronales relacionadas con el estado de miedo, lo que revisa los modelos neurocéntricos de funciones adaptativas críticas mediadas por la amígdala[s]. Esto no es un simple añadido: los astrocitos son participantes activos en el aprendizaje del miedo, no meros espectadores.
Desaprender el miedo: cómo funciona la extinción
El condicionamiento del miedo genera problemas cuando las asociaciones aprendidas ya no se ajustan a la realidad. Un sobreviviente de un accidente automovilístico que se sobresalta con cada ruido repentino, un veterano que no tolera los fuegos artificiales: estas son respuestas adaptativas que se volvieron maladaptativas. El cerebro tiene un mecanismo incorporado para actualizar estas asociaciones, llamado extinción.
La extinción no es un borrado. La memoria original del miedo permanece; lo que cambia es la respuesta del cerebro ante ella. Se forma una nueva memoria de «seguridad» que compite con la memoria del miedo por expresarse. Por eso los miedos extinguidos pueden reaparecer: si se coloca a alguien de nuevo en el contexto original, la memoria del miedo puede reafirmarse, un fenómeno llamado renovación.
Registros intracraneales en pacientes con epilepsia revelaron que las oscilaciones theta de la amígdala durante el aprendizaje de la extinción señalan seguridad en lugar de amenaza[s]. En el efecto observado, la potencia en la banda theta (3-10 Hz) aumentaba durante la exposición a estímulos seguros y disminuía ante estímulos amenazantes. La competencia mutua entre las trazas de memoria de miedo y extinción proporciona una base mecanicista para fenómenos clínicamente importantes, como la renovación del miedo y la recuperación de la extinción[s].
La corteza prefrontal desempeña un papel crucial en la extinción. Estudios con estimulación magnética transcraneal encontraron que tanto la reactivación de la memoria como el funcionamiento intacto de la corteza prefrontal eran necesarios para la amnesia del miedo a corto plazo tras un protocolo de recuperación-extinción[s]. Alterar la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral bloqueó la supresión inmediata del miedo, revelando un proceso en dos etapas: supresión cognitiva rápida seguida de una actualización más lenta basada en la reconsolidación.
Generalización del miedo: cuando el cerebro aplica en exceso las lecciones
El condicionamiento del miedo sería inútil si solo funcionara con coincidencias exactas. Un ratón que aprendiera a temer a un gato específico no sobreviviría mucho tiempo. El cerebro generaliza: el miedo se extiende a estímulos y contextos similares.
En ratones, esta generalización ocurre a través de un circuito ascendente desde la amígdala basolateral hasta la corteza cingulada anterior. La plasticidad sináptica dentro de la corteza cingulada anterior y la señalización de las entradas de la amígdala basolateral durante el aprendizaje del miedo son necesarias para las respuestas de miedo generalizado a nuevos contextos[s]. La corteza cingulada anterior extrae características generales de una experiencia amenazante en lugar de información contextual específica[s].
Un hallazgo sorprendente de ese trabajo con ratones: el aprendizaje esquemático puede ocurrir en la corteza prefrontal tras un solo ensayo[s]. Los modelos estándar suelen describir el aprendizaje esquemático como un proceso que requiere exposición repetida a lo largo del tiempo. Una sola experiencia intensa puede aparentemente saltarse este proceso, codificando de inmediato una regla general del tipo «este tipo de situación es peligrosa».
La red extendida del miedo
La amígdala forma extensas conexiones con el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST), el hipocampo ventral y la corteza prefrontal medial, estableciendo circuitos neuronales esenciales que subyacen a la expresión de conductas similares a la ansiedad y la memoria emocional[s].
Estas regiones dividen el trabajo de maneras importantes. El BNST se especializa en procesar contextos de amenaza impredecibles, en contraste con los núcleos de la amígdala, que manejan amenazas discretas[s]. Un estímulo específico que predice peligro activa la amígdala; la ansiedad vaga y sostenida ante amenazas inciertas involucra al BNST. Esta distinción es clínicamente relevante: el trastorno de ansiedad generalizada podría implicar más disfunción del BNST que de la amígdala.
La activación de la vía desde la amígdala basolateral al hipocampo ventral aumenta las conductas similares a la ansiedad, mientras que su inhibición ejerce efectos ansiolíticos[s]. De manera similar a cómo la química cerebral de la adicción implica circuitos de recompensa desregulados, el miedo y la ansiedad involucran circuitos de detección de amenazas desregulados.
Cuando el condicionamiento del miedo falla: el TEPT
El trastorno de estrés postraumático puede implicar respuestas de miedo condicionado que resisten la extinción. Los recuerdos traumáticos irrumpen sin aviso; estímulos que remotamente se asemejan al trauma original desencadenan respuestas de miedo completas. Los medicamentos actuales actúan sobre las vías de la serotonina, pero solo ayudan a un subgrupo de pacientes[s].
Investigaciones recientes identificaron un nuevo mecanismo: el exceso de GABA producido por los astrocitos afecta la capacidad del cerebro para extinguir memorias de miedo[s]. Pacientes con TEPT presentaban niveles inusualmente altos de GABA y un flujo sanguíneo cerebral reducido en la corteza prefrontal medial. Estos hallazgos surgieron de estudios de imágenes cerebrales con más de 380 participantes[s].
¿La fuente de este exceso de GABA? Los astrocitos, que lo producen a través de la enzima monoamino oxidasa B (MAOB). Un fármaco llamado KDS2010, que bloquea selectivamente la MAOB, revirtió síntomas similares al TEPT en ratones[s]. El fármaco ha superado los ensayos de seguridad de fase 1 en humanos[s]; en mayo de 2026, ClinicalTrials.gov lista estudios de fase 2 con KDS2010 para obesidad y enfermedad de Alzheimer, mientras que la evidencia para TEPT sigue siendo preclínica[s][s].
Los patrones de activación cerebral durante el condicionamiento del miedo difieren entre individuos sanos y aquellos con trastornos de ansiedad o depresivos, con perfiles distintos que caracterizan trastornos específicos como el trastorno de estrés postraumático[s]. El mismo mecanismo básico, el condicionamiento del miedo, se manifiesta de manera diferente según el estado clínico.
Qué significa esto
El condicionamiento del miedo es uno de los mecanismos de aprendizaje más fundamentales del cerebro. Comprenderlo no solo aclara los trastornos de ansiedad, sino también cómo el cerebro percibe las amenazas en general. Es probable que mecanismos similares operen en la neurociencia del duelo y otros tipos de aprendizaje emocional.
El cambio de una visión neurocéntrica a una que incluye a los astrocitos abre nuevas vías terapéuticas. Si las células gliales contribuyen al aprendizaje y extinción del miedo, los fármacos que actúan sobre la función glial podrían ayudar a pacientes que no responden a los tratamientos convencionales.
El hallazgo del consorcio ENIGMA de que el diseño de la tarea y el estado clínico impulsan la mayor parte de la variabilidad en el condicionamiento del miedo sugiere que la metodología es enormemente importante en este campo. Lo que parece resultados inconsistentes entre estudios podría reflejar diferentes configuraciones experimentales que capturan distintos aspectos del mismo proceso subyacente.
El condicionamiento del miedo ocurre por debajo del nivel de la conciencia. Las decisiones preceden a la conciencia en muchos dominios de la función cerebral, y el aprendizaje de amenazas no es la excepción. El cerebro decide qué es peligroso antes de que «usted» tenga algo que decir al respecto. Entender este proceso es el primer paso para cambiarlo.
Correlatos neuronales del condicionamiento del miedo
El condicionamiento del miedo empareja un estímulo condicionado (EC+) con un estímulo incondicionado (EI, típicamente una descarga eléctrica) para crear una memoria asociativa. Tras el condicionamiento, el EC+ por sí solo elicita respuestas condicionadas (RC): aumento de la conductancia de la piel, potenciación del sobresalto, activación autónoma. Las condiciones de control utilizan un EC- no emparejado para establecer especificidad.
El megaanálisis preregistrado del consorcio ENIGMA agrupó datos de resonancia magnética funcional armonizados de 43 muestras de 21 laboratorios (n=2199, incluyendo 1888 controles sanos y 311 con trastornos de ansiedad o depresivos)[s]. Los modelos lineales de efectos mixtos revelaron que el condicionamiento del miedo activa de manera consistente regiones cerebrales dentro de la red de autonomía central-interoceptiva o de saliencia[s].
Los cúmulos de activación significativa EC+ > EC- incluyeron: las cortezas insulares anterior y media bilaterales, la corteza somatosensorial secundaria (SII), la corteza prefrontal dorsolateral (dlPFC), las cortezas premotoras laterales, la corteza cingulada anterior dorsal (dACC) que se extiende hasta el área motora suplementaria presuplementaria (SMA), la corteza cingulada posterior ventral (PCC), el precúneo dorsal, el cuerpo estriado dorsal (núcleo caudado), el globo pálido, el área tegmental ventral, el tálamo mediodorsal y el tegmento del mesencéfalo.
El análisis de regiones de interés encontró que ni la amígdala izquierda (t = 1,93, p = 0,054, d de Cohen = 0,129) ni la amígdala derecha (t = 1,57, p = 0,116, d de Cohen = 0,117) mostraron activación significativa durante el condicionamiento del miedo[s]. Se produjeron desactivaciones significativas EC+ < EC- en regiones de la red de modo por defecto: vmPFC, mPFC, corteza cingulada subgenual, giros angulares, parahipocampos e hipocampos.
Contribución de los astrocitos a la codificación de la memoria del miedo
Los astrocitos de la amígdala basolateral rastrean dinámicamente el estado de miedo y apoyan la recuperación y extinción de la memoria del miedo[s]. La fotometría de fibra in vivo en ratones que expresan GfaABC1D-cyto-GCaMP6f reveló respuestas robustas de Ca2+ en astrocitos al EI (no al EC) durante el condicionamiento, y luego al EC durante la extinción temprana (recuperación del miedo). La actividad de Ca2+ relacionada con el EC (AUC, frecuencia de transitorios) disminuyó con la extinción y se recuperó con la renovación del miedo en el contexto de condicionamiento.
La manipulación quimogenética mediante DREADDs hM3Dq en astrocitos de la BLA demostró efectos bidireccionales. La activación de hM3Dq (inyección de CNO antes de la extinción) aumentó notablemente la actividad de Ca2+ en los primeros 10 minutos, pero luego disminuyó y se mantuvo baja durante al menos 2 horas. Esta dinámica restringida de los astrocitos redujo la congelación relacionada con el EC durante la extinción temprana, lo que es consistente con una recuperación de memoria afectada. La señalización de Ca2+ en astrocitos permite la codificación neuronal de la recuperación y extinción de la memoria del miedo, y su lectura a través de un circuito BLA-prefrontal[s].
La imagen de Ca2+ neuronal en la BLA (GCaMP7f) con resolución celular de un fotón in vivo, combinada con la activación de hM3Dq en astrocitos, mostró que la alteración de la actividad de Ca2+ en astrocitos redujo el número de neuronas excitadas condicionalmente por el EC. La descomposición PCA indicó que la actividad neuronal relacionada con el EC en la BLA residía en un espacio de estado de menor dimensión y era menos dinámica cuando se alteraba la señalización de Ca2+ en astrocitos.
Mecanismos de extinción: oscilaciones theta y trazas de memoria en competencia
Registros de EEG intracraneal en 49 pacientes con epilepsia sometidos a un nuevo paradigma de miedo y extinción revelaron que las oscilaciones theta de la amígdala durante el aprendizaje de la extinción señalan seguridad en lugar de amenaza[s]. La potencia theta (3-10 Hz) fue significativamente mayor para los ensayos con EC- que con EC+ en la amígdala durante la extinción (pcorr = 0,005), con efectos impulsados tanto por aumentos de potencia theta por encima de la línea base para los elementos EC+ (antes amenazantes, ahora seguros) como por reducciones de potencia theta por debajo de la línea base para los elementos EC++ (aún amenazantes).
El análisis de similitud representacional mostró que las trazas de memoria de extinción se caracterizan por representaciones neuronales estables y específicas del contexto que están coordinadas en toda la red de extinción[s]. La especificidad contextual durante el aprendizaje de la extinción predijo la reaparición de trazas de memoria de miedo en pruebas posteriores, mientras que la reaparición de trazas de memoria de extinción predijo respuestas de seguridad. La competencia mutua entre las trazas de memoria de miedo y extinción, mediada por oscilaciones theta, proporciona una base mecanicista para fenómenos clínicamente importantes como la renovación del miedo y la recuperación de la extinción[s].
Mecanismos duales de la amnesia del miedo
Un protocolo de recuperación-extinción produce supresión del miedo a través de dos vías temporal y mecanísticamente distintas[s]. El protocolo de recuperación-extinción de la memoria evita el retorno de la expresión del miedo poco después del entrenamiento de extinción (30 min), y este efecto a corto plazo depende de la reactivación de la memoria[s].
La estimulación theta-burst continua (cTBS) en la dlPFC demostró que tanto la reactivación de la memoria como el funcionamiento intacto de la corteza prefrontal eran necesarios para la amnesia del miedo a corto plazo[s]. La estimulación magnética transcraneal en la dlPFC bloqueó selectivamente el efecto a corto plazo sin afectar la actualización basada en la reconsolidación a largo plazo (24 h).
Las diferencias en la escala temporal, la especificidad de los estímulos y la dependencia de la capacidad de control cognitivo entre la amnesia a corto y largo plazo sugieren que la recuperación de la memoria y el entrenamiento de extinción activan mecanismos distintos de actualización de la memoria[s]. La amnesia a corto plazo se generaliza entre estímulos y depende de la capacidad de control cognitivo; la amnesia a largo plazo es específica del estímulo y depende de la síntesis de proteínas durante la reconsolidación.
Circuito de generalización del miedo: BLA → CCA
La plasticidad sináptica dentro de la corteza cingulada anterior (CCA) y la señalización de las entradas de la amígdala basolateral durante el aprendizaje del miedo son necesarias para las respuestas de miedo generalizado a nuevos contextos[s]. La inactivación quimogenética de las terminales de la BLA en la CCA durante el condicionamiento bloqueó la generalización a nuevos contextos sin afectar la expresión del miedo en el contexto de entrenamiento.
La CCA no codificó el miedo específico al contexto de entrenamiento, lo que sugiere que esta región extrae características generales de una experiencia amenazante en lugar de información contextual específica[s]. La expresión de Arc en la CCA aumentó tras el condicionamiento contextual del miedo, pero no tras una descarga inmediata (que no produce representación contextual), lo que confirma la plasticidad dependiente de la actividad.
Un hallazgo sorprendente: el aprendizaje esquemático puede ocurrir en la corteza prefrontal tras un solo ensayo de aprendizaje[s]. Los modelos estándar atribuyen el aprendizaje esquemático (extracción de regularidades estadísticas entre episodios) a una transferencia gradual del hipocampo a la corteza durante semanas. La codificación en un solo ensayo de esquemas de amenaza generalizables en la CCA desafía esta línea temporal.
Amígdala extendida: disociación BNST vs CeA
La amígdala forma extensas conexiones con el BNST, el hipocampo ventral (vHPC) y la corteza prefrontal medial (mPFC), estableciendo circuitos neuronales esenciales que subyacen a la expresión de conductas similares a la ansiedad y la memoria emocional[s].
Dentro del paradigma de la amígdala extendida, el BNST se especializa en procesar contextos de amenaza impredecibles, en contraste con los núcleos de la amígdala, que manejan amenazas discretas[s]. El BNST funciona como una centralita neural que integra información relacionada con el estrés, y su interacción con el eje HPA facilita la liberación de hormonas del estrés.
Estudios optogenéticos revelaron que la activación de la vía BLA-vHPC aumenta las conductas similares a la ansiedad, mientras que su inhibición ejerce efectos ansiolíticos[s]. De manera similar a cómo la química cerebral de la adicción implica una dopamina mesolímbica desregulada, la ansiedad involucra una comunicación desregulada entre la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal.
Fisiopatología del TEPT: GABA astrocítico y MAOB
El exceso de GABA producido por los astrocitos afecta la capacidad del cerebro para extinguir memorias de miedo[s]. La espectroscopia por resonancia magnética en más de 380 participantes reveló que los pacientes con TEPT tenían niveles inusualmente altos de GABA y un flujo sanguíneo cerebral reducido en la corteza prefrontal medial[s]. Los niveles de GABA disminuyeron en los pacientes que mostraron mejoría clínica.
El tejido cerebral post mortem humano y los modelos de TEPT en ratones revelaron que los astrocitos, no las neuronas, producían cantidades anormales de GABA a través de la monoamino oxidasa B (MAOB). El KDS2010, un inhibidor reversible selectivo de la MAOB, revirtió los síntomas similares al TEPT en ratones, redujo los niveles de GABA, restauró el flujo sanguíneo en la mPFC y reactivó los mecanismos de extinción[s]. El KDS2010 ha superado las pruebas de seguridad de fase 1, pero su evidencia para el TEPT sigue siendo preclínica; en mayo de 2026, los ensayos de fase 2 registrados son para obesidad y enfermedad de Alzheimer[s][s][s].
Los patrones de activación cerebral durante el condicionamiento del miedo difieren entre individuos sanos y aquellos con trastornos de ansiedad o depresivos, con perfiles distintos que caracterizan trastornos específicos como el trastorno de estrés postraumático y el trastorno obsesivo-compulsivo[s]. El modelado normativo reveló que la varianza en las firmas neuronales del condicionamiento del miedo surge principalmente del diseño de la tarea y el estado clínico, más que de diferencias individuales como la edad o la ansiedad como rasgo.
Implicaciones
El condicionamiento del miedo activa la red de saliencia de manera más consistente que la amígdala en las resonancias magnéticas funcionales humanas, lo que desafía los modelos de los libros de texto derivados de estudios de lesiones en roedores. Los astrocitos contribuyen activamente a la codificación y extinción de la memoria del miedo, abriendo objetivos terapéuticos más allá de las neuronas. La corteza prefrontal media tanto la supresión cognitiva rápida como la actualización más lenta basada en la reconsolidación de las memorias de miedo. En ratones, el circuito CCA-BLA permite el aprendizaje esquemático en un solo ensayo de representaciones de amenaza generalizadas.
Estos hallazgos informan el diseño de la terapia de exposición: la formación de memorias de extinción dependientes del contexto sugiere que el entrenamiento de extinción en múltiples contextos puede reducir la renovación. La competencia entre las trazas de miedo y extinción, mediada por oscilaciones theta, proporciona un objetivo mecanicista. Las intervenciones dirigidas a los astrocitos, como los inhibidores de la MAOB, ofrecen un enfoque novedoso para el TEPT resistente al tratamiento.
El condicionamiento del miedo opera por debajo del nivel de la conciencia. Comprender cómo las decisiones preceden a la conciencia en el aprendizaje de amenazas explica por qué la comprensión cognitiva por sí sola a menudo no logra extinguir los miedos condicionados: el circuito del miedo aprende y se expresa independientemente del conocimiento explícito. La neurociencia del duelo, la cognición social y otros dominios emocionales probablemente compartan mecanismos superpuestos con el condicionamiento del miedo, lo que sugiere que estos hallazgos tienen amplias implicaciones para entender cómo el cerebro percibe las amenazas y codifica experiencias emocionalmente significativas.
